เมื่อวันที่ 20 พฤศจิกายน 2564 กรมควบคุมโรคเผยแพร่อินโฟกราฟิกหัวข้อ ‘วัคซีนสูตรต่างๆ ป้องกันโควิด-19 ที่มีอาการ’ โดยระบุประสิทธิภาพของวัคซีน AstraZeneca (AZ) และ Sinovac (SV) ที่ใช้ในประเทศไทย 4 สูตร ได้แก่ AZ 1 เข็ม, AZ 2 เข็ม, สูตรไขว้ SV+AZ และวัคซีน 3 เข็ม SV+SV+AZ จากการศึกษาระดับภูมิต้านทานและคาดประมาณโดย ศ.นพ.ยง ภู่วรวรรณ และอ้างอิงงานวิจัยชิ้นหนึ่งที่ตีพิมพ์ในวารสารทางการแพทย์ Nature Medicine เมื่อวันที่ 29 กันยายน 2564

ท่านผู้อ่านเห็นข้อมูลชุดนี้แล้วคิดเห็นอย่างไรกันบ้างครับ แต่สังเกตจากคอมเมนต์ในเพจของกรมควบคุมโรคน่าจะ ‘ไม่พอใจ’ กันเป็นส่วนใหญ่ สะท้อนถึงความไม่ไว้ใจวัคซีน Sinovac และอาจขยายไปถึงความไม่เชื่อมั่นต่อผู้วิจัย ถึงแม้จะเป็นแพทย์ผู้เชี่ยวชาญก็ตาม 

แต่สำหรับผมมีความสงสัยอยู่ 3 ประเด็นด้วยกัน คือ 

1. ประสิทธิภาพของวัคซีนสามารถคาดประมาณจากระดับภูมิคุ้มกันได้หรือไม่ 

2. ตัวเลขนี้สอดคล้องกับการศึกษาอื่นหรือเปล่า และ 

3. การศึกษาประสิทธิภาพของวัคซีน ‘ที่ควรจะเป็น’ เป็นอย่างไร 

ประสิทธิภาพของวัคซีนสามารถคาดประมาณจากระดับภูมิคุ้มกันได้หรือไม่

ก่อนอื่นคงต้องตั้งต้นจากความหมายของคำว่า ‘ประสิทธิภาพ’ ให้เข้าใจตรงกันก่อน เพราะการพูดถึงผลของวัคซีนในการป้องกันโรคในทางวิชาการจะมีอยู่ 2 คำคือ ประสิทธิศักย์ (Efficacy) และประสิทธิผล (Effectiveness) โดยประสิทธิศักย์เป็นผลของวัคซีนในอุดมคติที่มีการควบคุมตัวแปรต่างๆ เช่น การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) ส่วนประสิทธิผลเป็นผลของวัคซีนในโลกแห่งความเป็นจริง (Real World) ซึ่งไม่สามารถควบคุมตัวแปรได้ทั้งหมด แต่ยังต้องเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมเช่นกัน

ยกตัวอย่าง ประสิทธิผลการป้องกันการติดเชื้อ 80% เป็นการเปรียบเทียบอัตราการติดเชื้อระหว่าง ‘ผู้ที่ได้รับวัคซีน’ กับ ‘ผู้ที่ไม่ได้รับวัคซีน’ แล้วพบว่าอัตราการติดเชื้อลดลง 80% (คนละความหมายกับในผู้ที่ได้รับวัคซีน 100 คนจะมี 80 คนที่ไม่ติดเชื้อ หรือมีโอกาสติดเชื้อ 100-80=20% นะครับ) 

ในขณะที่ ‘ประสิทธิภาพ’ จะตรงกับภาษาอังกฤษว่า Efficiency หมายถึงผลที่เปรียบเทียบกับทรัพยากรที่ใช้ไป เช่น เงิน เวลา จึงบอกถึงความคุ้มค่าของวัคซีน หากพูดว่าวัคซีน ก. มีประสิทธิภาพมากกว่า ข. แสดงว่าต้องมีการคำนวณต้นทุนของวัคซีนร่วมด้วย ที่ผ่านมาสื่อมวลชนใช้คำว่า ‘ประสิทธิภาพ’ ในความหมายของ ‘ประสิทธิผล’ จนคนทั่วไปเข้าใจว่าเป็นคำที่มีความหมายเหมือนกัน ส่วนคำว่าประสิทธิผลบางคนก็ใช้เรียก Efficacy และ Effectiveness (อย่างในบทความนี้)

กลับมาที่ข้อสงสัยข้อแรก คือกราฟระดับภูมิคุ้มกันหรือ ‘แอนติบอดี’ ในเลือดที่หลายท่านน่าจะเคยเห็นผ่านสื่อหลายครั้ง สามารถแปลงเป็นประสิทธิผลของวัคซีน โดยไม่ต้องศึกษา ‘อัตราการติดเชื้อ’ จริงได้หรือไม่ คำตอบอยู่ในงานวิจัยที่อ้างถึงท้ายอินโฟกราฟิกคือ ‘ระดับภูมิคุ้มกันที่สามารถป้องกันการติดเชื้อซาร์ส-โควี-2 แบบมีอาการและไม่มีอาการ’ (Correlates of protection against symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection) ของมหาวิทยาลัยออกซ์ฟอร์ด

นักวิจัยสร้างแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ เพื่อคาดการณ์ประสิทธิผลของวัคซีนจากระดับแอนติบอดีที่ 28 วันหลังได้รับวัคซีนเข็มที่ 2 โดยใช้ข้อมูลจากการวิจัยวัคซีน AstraZeneca ระยะที่ 2-3 ในสหราชอาณาจักร (ผู้ติดเชื้อ 171 รายและผู้ไม่ติดเชื้อ 1,404 ราย) พบว่าระดับแอนติบอดีที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงของ ‘การติดเชื้อแบบมีอาการ’ ที่ลดลง แต่ไม่สัมพันธ์กับ ‘การติดเชื้อแบบไม่มีอาการ’ โดยประสิทธิผลของวัคซีน 80% จะเทียบเท่า

• ระดับแอนติบอดีชนิด anti-spike IgG 264 BAU/mL หรือ 40,923 AU/mL
• ระดับแอนติบอดีชนิด anti-RBD IgG 506 BAU/mL

เท่ากับว่านักวิจัยสามารถคาดการณ์ประสิทธิผลการป้องกันการติดเชื้อแบบมีอาการจากระดับแอนติบอดีได้ ซึ่งมีความสำคัญต่อการวิจัยวัคซีนในอนาคต เพราะสามารถคาดประมาณตัวเลขประสิทธิผลของวัคซีนได้ล่วงหน้าตั้งแต่การวิจัยระยะที่ 2 ทั้งนี้ ไม่ได้หมายความว่าจะสามารถทดแทนกันได้ เพราะปัจจัยในห้องทดลองและนอกห้องทดลองไม่เหมือนกัน และงานวิจัยชิ้นนี้มีข้อจำกัดที่นักวิจัยอภิปรายไว้ในบทความคือ

• การศึกษานี้ดำเนินการในช่วงที่มีสายพันธุ์ B.1.177 และ B.1.1.7 ระบาด จึงไม่สามารถใช้คาดการณ์ในพื้นที่ที่มีการระบาดของสายพันธุ์อื่นได้
• ระดับแอนติบอดีที่ใช้เป็นระดับแอนติบอดีหลังได้รับวัคซีน AstraZeneca เข็มที่ 2 จึงไม่สามารถประยุกต์ใช้กับวัคซีน 1 เข็มหรือวัคซีนชนิดอื่นได้
• เม็ดเลือดขาวชนิด T cell หรือระบบภูมิคุ้มกันแบบเซลล์ (Cellular immunity) อาจมีบทบาทในการป้องกันโรค แต่การศึกษานี้ไม่ได้นำมาพิจารณาด้วย 

ตัวเลขนี้สอดคล้องกับการศึกษาอื่นหรือเปล่า

การศึกษาประสิทธิผลของวัคซีนในไทยยังมีน้อย ที่ผ่านมากรมควบคุมโรคเคยแถลงประสิทธิผลของวัคซีน Sinovac 2 เข็มในกลุ่มบุคลากรทางการแพทย์ที่เชียงราย และกลุ่มผู้สัมผัสใกล้ชิดเสี่ยงสูงที่ภูเก็ตเมื่อช่วงกลางปี และเคยเป็นที่ถกเถียงกันในสังคมออนไลน์อยู่พักหนึ่ง ต่อมาเมื่อวันที่ 5 พฤศจิกายน 2564 อธิบดีกรมควบคุมโรคได้แถลงประสิทธิผลของวัคซีนในกรุงเทพฯ เดือนกันยายน 2564 พบว่าประสิทธิผลของวัคซีนในการป้องกันการติดเชื้อของ

• วัคซีน AstraZeneca 2 เข็ม เท่ากับ 54% (ช่วงความเชื่อมั่น 30-71%)
• วัคซีน Sinovac + AstraZeneca เท่ากับ 70% (ช่วงความเชื่อมั่น 55-81%)

ข้อมูลชุดนี้ไม่ได้ถูกพูดถึงมากนัก น่าจะเป็นเพราะตัวเลขประสิทธิผลของวัคซีน AstraZeneca 2 เข็มที่ค่อนข้างต่ำ และเป็นการศึกษาการป้องกันการติดเชื้อโดยรวม ซึ่งวัคซีนส่วนใหญ่ไม่ป้องกันการติดเชื้ออยู่แล้ว (แต่ป้องกันอาการรุนแรง) แต่ที่น่าสนใจคือประสิทธิผลของวัคซีนสูตรไขว้ค่อนข้างสูงถึง 70% และใกล้เคียงกับการคาดประมาณจากระดับภูมิคุ้มกันคือ 80-90% (การป้องกันการติดเชื้อแบบมีอาการควรสูงกว่าการป้องกันการติดเชื้อโดยรวม)

ในขณะที่ประสิทธิผลของวัคซีน AstraZeneca จากการวิจัยระยะที่ 3 ในสหราชอาณาจักร บราซิล และแอฟริกาใต้ ระหว่างเมษายน-ธันวาคม 2563 พบว่าประสิทธิผลหลังฉีดวัคซีนครบ 2 เข็มป้องกันการติดเชื้อแบบมีอาการ 66.7% (ช่วงความเชื่อมั่น 57.4-74.0%) ส่วนประสิทธิผลหลังฉีดวัคซีนเข็มแรกจนถึง 3 เดือนป้องกันการติดเชื้อแบบมีอาการได้ 78.3% (ช่วงความเชื่อมั่น 36.4-92.6%) ตัวเลขที่ได้จากการคาดประมาณจากระดับแอนติบอดีจึงอาจคลาดเคลื่อนจากประสิทธิผลจริง

ข้อมูลล่าสุดในรายงานการเฝ้าระวังวัคซีนโควิด-19 (COVID-19 vaccine surveillance report) ฉบับวันที่ 18 พฤศจิกายน 2564 ของสำนักงานความมั่นคงด้านสุขภาพของสหราชอาณาจักร (UKHSA) สรุปประสิทธิผลของวัคซีน AstraZeneca ต่อสายพันธุ์เดลตาว่า

• ป้องกันการติดเชื้อ 60-70% 
• ป้องกันการติดเชื้อแบบมีอาการ 65-75% (เปรียบเทียบกับวัคซีน Pfizer 80-90%)
• ป้องกันการรักษาตัวในโรงพยาบาล 90-99%
• ป้องกันการเสียชีวิต 90-95%

การเปรียบเทียบประสิทธิผลระหว่างการศึกษาก็มีข้อจำกัด เพราะเป็นการศึกษาต่างบุคคล สถานที่ และเวลากัน (การปฏิบัติตัว มาตรการ สายพันธุ์ของไวรัส และสิ่งแวดล้อมไม่เหมือนกัน) เหมือนกับข้อถกเถียงในช่วงต้นปีว่าไม่สามารถนำตัวเลขมาเปรียบเทียบกันได้ และในเชิงวิธีการศึกษาจะต้องเปรียบเทียบนิยามการติดเชื้อแบบต่างๆ ให้ตรงกันด้วย แต่ท้ายที่สุดแล้วเราสามารถเปรียบเทียบโดยทราบข้อจำกัด และเลือกการศึกษาที่มีความคล้ายกันมากที่สุด โดยเฉพาะสายพันธุ์ของไวรัส

การศึกษาประสิทธิภาพของวัคซีน ‘ที่ควรจะเป็น’ เป็นอย่างไร 

การติดตามประสิทธิผลของวัคซีนมีความสำคัญต่อการกำหนดนโยบายของประเทศ เมื่อเดือนมีนาคม 2564 องค์การอนามัยโลก (WHO) เคยออกคำแนะนำในการประเมินประสิทธิผลของวัคซีนโควิด-19 ในประเทศรายได้ต่ำ-ปานกลาง ระบุว่าการประเมินนี้ไม่จำเป็นต้องดำเนินการในทุกประเทศ เนื่องจากความซับซ้อนของวิธีการศึกษา แต่มีวัตถุประสงค์เพื่อปิดช่องว่างของการวิจัยวัคซีน เช่น ประสิทธิผลในประชาชนบางกลุ่ม ประสิทธิผลต่อสายพันธุ์ที่น่ากังวล หรือระยะเวลาที่วัคซีนป้องกันได้

ประเทศไทยใช้วัคซีนชนิดเชื้อตายเป็นวัคซีนหลักในช่วงแรก และนำมาฉีดไขว้กับวัคซีนชนิดอื่น เช่น วัคซีน Sinovac + AstraZeneca ซึ่งประเทศอื่นไม่ได้ใช้สูตรนี้ อีกทั้งจะมีการฉีดวัคซีนกระตุ้นด้วยวัคซีนชนิด mRNA เป็นเข็มที่ 3 จึงควรมีการประเมินประสิทธิผลในโลกแห่งความเป็นจริงของตนเอง ถ้ามองในแง่ดี หากสูตรไขว้วัคซีนนี้มีประสิทธิผลสูงจริง ประเทศอื่นจะได้ยอมรับและ WHO ก็อาจนำไปอ้างอิงในการออกคำแนะนำให้กับประเทศที่ได้รับการบริจาควัคซีนเชื้อตายด้วย

โดย WHO แนะนำให้ใช้การศึกษาแบบ Test-negative design ซึ่งเป็นรูปแบบย่อยของการศึกษาประเภทการศึกษามีกลุ่มควบคุม (Case-control study) ซึ่งเป็นการศึกษาที่เริ่มต้นจากกลุ่มตัวอย่างที่ทราบผลลัพธ์ เช่น ติดเชื้อ-ไม่ติดเชื้อ (กลุ่มควบคุม) แล้วเก็บข้อมูลปัจจัยเสี่ยงในอดีต ซึ่งในที่นี้คือประวัติการได้รับวัคซีน จากนั้นเปรียบเทียบสัดส่วนของผู้ที่ได้รับวัคซีนระหว่าง 2 กลุ่ม ส่วน Test-negative หมายความว่ากลุ่มควบคุมจะต้องได้รับการตรวจหาเชื้อผลเป็นลบ (Negative)

ผลลัพธ์ที่แนะนำให้ศึกษาคือการติดเชื้อแบบมีอาการและการติดเชื้อรุนแรง โดยใช้การตรวจหาเชื้อทางห้องปฏิบัติการด้วยวิธี RT-PCR และเก็บตัวอย่างภายใน 10 วันหลังเริ่มมีอาการ ส่วนประวัติการได้รับวัคซีนเป็นควรมีหลักฐานที่เป็นเอกสารยืนยัน หากเก็บข้อมูลการรายงานด้วยตนเอง (Self-report) ควรเป็นการวิเคราะห์ลำดับรองลงไป การศึกษานี้ต่างจากรูปแบบ RCT ในการวิจัยระยะที่ 3 ตรงที่เป็นการศึกษาเชิงสังเกต (ในขณะที่ RCT เป็นการศึกษาเชิงทดลอง) และมีจำนวนกลุ่มตัวอย่างมากกว่า

ตัวอย่างประเทศที่ใช้การศึกษารูปแบบนี้ เช่น กาตาร์ที่ทำให้มีข้อมูลประสิทธิผลของวัคซีน Pfizer ต่อสายพันธุ์อัลฟาและเบตา สหรัฐอเมริกาที่ทำให้มีข้อมูลประสิทธิผลของวัคซีน 3 ชนิดที่ใช้ในประเทศ และสหราชอาณาจักรที่ทำให้มีข้อมูลว่าประสิทธิผลของวัคซีนลดลงตามระยะเวลา และสนับสนุนการฉีดวัคซีนเข็มกระตุ้น รวมถึงยังติดตามประสิทธิผลของวัคซีนเข็มที่ 3 ต่อไปด้วย (อ่านเพิ่มเติม: ประสิทธิผลของวัคซีนกระตุ้นเข็มที่ 3 ในสหราชอาณาจักร)  

การศึกษารูปแบบอื่นๆ ที่ WHO แนะนำ ได้แก่ การศึกษาตามรุ่น (Cohort study) ซึ่งใช้ทรัพยากรมากในการศึกษา อาจศึกษาในบุคลากรทางการแพทย์ สถานที่ทำงาน หรือการระบาดที่มีขอบเขตชัดเจน ตัวอย่างประเทศที่ใช้การศึกษารูปแบบนี้ เช่น ชิลี ที่ทำให้มีข้อมูลประสิทธิผลของวัคซีน Sinovac ในระดับประเทศ การศึกษา Case-control study แบบปกติ และการศึกษาแบบคัดกรองหรือเปรียบเทียบกับประชากร (Screening method; Case-population method)

สรุปความสงสัยทั้ง 3 ประเด็น

ผมขอสรุปทีละประเด็นว่า 1. ประสิทธิผลของวัคซีนสามารถคาดประมาณจากระดับภูมิคุ้มกันได้ โดยอ้างอิงจากงานวิจัยที่อ้างอิงท้ายอินโฟกราฟิกของกรมควบคุมโรค แต่มีข้อจำกัดที่ผู้วิจัยระบุไว้ ได้แก่ ไม่สามารถใช้คาดการณ์ประสิทธิผลต่อสายพันธุ์เดลตา ไม่สามารถประยุกต์ใช้กับการฉีดวัคซีน AstraZeneca 1 เข็มหรือวัคซีนยี่ห้ออื่น และไม่ได้พิจารณาการทำงานของเม็ดเลือดขาวชนิด T ซึ่งอาจมีบทบาทในการป้องกันโรคด้วย

2. ตัวเลขคาดประมาณประสิทธิผลของสูตร Sinovac + AstraZeneca ใกล้เคียงกับการศึกษาในกรุงเทพฯ ช่วงกันยายน 2564 ของกรมควบคุมโรค แต่ของวัคซีน AstraZeneca 2 เข็มไม่สอดคล้องกัน และยังพบว่ามีค่าสูงกว่าการศึกษาประสิทธิผลในต่างประเทศ 3. การศึกษาประสิทธิภาพของวัคซีน ‘ที่ควรจะเป็น’ คือการศึกษาแบบ Test-negative design (TND) case-control study ที่กระทรวงสาธารณสุขควรดำเนินการเพื่อให้มีข้อมูลประสิทธิผลวัคซีนสูตรของไทยเอง

สุดท้ายผมไม่แน่ใจว่าอินโฟกราฟิกนี้บรรลุวัตถุประสงค์ในการสื่อสารของกรมควบคุมโรคหรือไม่ คาดว่าช่วงนี้น่าจะต้องการโน้มน้าวให้ผู้ที่ยังไม่ได้รับวัคซีนไปฉีดวัคซีน แต่คอมเมนต์กลับเต็มไปด้วยความเห็นเชิงลบ การสื่อสารเรื่องประสิทธิผลของวัคซีนควรให้ข้อมูลที่ตรงไปตรงมา และถ้าหากมีอินโฟกราฟิกเกี่ยวกับงานวิจัยเช่นนี้อีก ควรมีคำอธิบายภาพเพิ่มเติมเพื่อให้เข้าใจที่มาที่ไปของผลการศึกษา (อย่างน้อยสื่อมวลชนก็จะนำไปเสนอข่าวต่อได้) หรือถ้ามีข้อสงสัยก็น่าจะได้คำตอบจากคำอธิบายภาพในเบื้องต้น

อ้างอิง:

• Correlates of protection against symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection 
• การแถลงข่าวความคืบหน้าโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 ประจำวันที่ 5 พฤศจิกายน 2564 ของกรมควบคุมโรค 
• Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials 
• COVID-19 vaccine surveillance report Week 46 
• Evaluation of COVID-19 vaccine effectiveness
• Comparative Effectiveness of Moderna, Pfizer-BioNTech, and Janssen (Johnson & Johnson) Vaccines in Preventing COVID-19 Hospitalizations Among Adults Without Immunocompromising Conditions — United States, March–August 2021
• Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants 
• Effectiveness of an Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine in Chile