สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงปราบดาภิเษกขึ้นทรงราชย์เป็นพระมหากษัตริย์กรุงศรีอยุธยาอย่างเป็นทางการ โดยเป็นพระมหากษัตริย์เพียงพระองค์เดียวในสมัยอาณาจักรธนบุรี
พระราชกรณียกิจที่สำคัญของพระองค์คือด้านการศึกสงคราม ทรงรบทัพจับศึกป้องกันเมืองจากพม่าตั้งแต่ยังทรงเป็นข้าราชการในสมัยสมเด็จพระเจ้าเอกทัศน์ หลังการเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่ 2 ให้แก่พม่า ทรงวางแผนกอบกู้เอกราชจากพม่าได้โดยใช้เวลาเพียง 7 เดือน ซึ่งเริ่มจากการเข้าโจมตียึดเมืองจันทบูร เมืองธนบุรี และค่ายโพธิ์สามต้น กรุงศรีอยุธยา ขับไล่ทหารพม่าออกจากราชอาณาจักรได้ในปี 2310
แม้จะทรงครองราชย์เพียง 15 ปี แต่พระองค์ทรงทำสงครามป้องกันภัยเมืองอย่างต่อเนื่องตลอดรัชสมัย ทั้งการปราบกลุ่มก๊กที่แตกแยกเป็นฝั่งเป็นฝ่ายหลังการเสียกรุงศรีอยุธยา การทำสงครามกับพม่าถึง 9 ครั้ง และเขมร 3 ครั้ง ซึ่งทรงได้รับชัยชนะทุกครั้ง นอกจากนี้ในด้านศาสนา พระองค์ทรงรวบรวมพระไตรปิฎก อัญเชิญพระแก้วมรกต และพระบาง (พระพุทธรูป) จากเวียงจันทน์กลับมายังกรุงธนบุรี และด้านวรรณกรรม พระองค์ได้พระราชนิพนธ์บทละครเรื่องรามเกียรติ์ไว้ถึง 4 ตอนในปี 2313 คือ ตอนพระมงกุฎ, ตอนหนุมานเกี้ยวนางวานรินทร์จนถึงท้าวมาลีวราชว่าความ, ตอนท้าวมาลีวราชว่าความจนถึงทศกัณฐ์เข้าเมือง และตอนทศกัณฐ์ตั้งพิธีทรายกรด พระลักษมณ์ต้องหอกกบิลพัทจนถึงหนุมานผูกผมทศกัณฐ์กับนางมณโฑ
