พรรคไทยรักไทยจดทะเบียนเมื่อวันที่ 14 กรกฎาคม 2541 โดยมี พ.ต.ท. ทักษิณ ชินวัตร (ยศในขณะนั้น) นักธุรกิจโทรคมนาคม และสมาชิกผู้ก่อตั้งอีก 22 คน รวมถึง สมคิด จาตุศรีพิทักษ์, ทนง พิทยะ, สุดารัตน์ เกยุราพันธุ์, ร.ต.อ. ปุระชัย เปี่ยมสมบูรณ์, พล.อ. ธรรมรักษ์ อิศรางกูร ณ อยุธยา และ นพ.พรหมินทร์ เลิศสุริย์เดช
พรรคไทยรักไทยเติบโตอย่างรวดเร็ว โดยชนะการเลือกตั้งทั่วไปในเดือนมกราคม 2544 อย่างถล่มทลาย ด้วยที่นั่ง ส.ส. 248 คน โค่นพรรคประชาธิปัตย์ซึ่งนำโดย ชวน หลีกภัย นายกรัฐมนตรีในขณะนั้น ซึ่ง ส.ส. ของพรรคที่ได้รับเลือกตั้ง ร้อยละ 40 เป็นน้องใหม่ ขณะที่พรรคไทยรักไทยสามารถเจรจาจัดตั้งรัฐบาลผสมร่วมกับพรรคความหวังใหม่และพรรคชาติไทย ทำให้ได้ ส.ส. 325 ที่นั่ง จากทั้งหมด 500 ที่นั่ง และ พ.ต.ท. ทักษิณได้ครองเก้าอี้นายกรัฐมนตรีคนใหม่
นโยบายหลักของพรรคไทยรักไทยที่เป็นที่รู้จักมีทั้งโครงการ 30 บาทรักษาทุกโรค การขยายเวลาการพักชำระหนี้เกษตรกร กองทุนหมู่บ้าน และโครงการหนึ่งตำบลหนึ่งผลิตภัณฑ์
ในการเลือกตั้งปี 2548 พรรคไทยรักไทยสร้างประวัติศาสตร์ชนะเลือกตั้งสมัยที่ 2 ด้วยคะแนนเสียงถล่มทลายกว่า 19 ล้านเสียง ได้ ส.ส. ไปถึง 376 ที่นั่ง กลายเป็นรัฐบาลชุดแรกในประวัติศาสตร์ที่ได้รับการเลือกตั้ง ส.ส. เกินกึ่งหนึ่งของสภาผู้แทนราษฎร
แต่การบริหารประเทศในสมัยที่ 2 ประสบปัญหาและเสียงวิจารณ์อย่างมาก ทั้งทางด้านเศรษฐกิจและกรณีการคอร์รัปชันและเอื้อประโยชน์พวกพ้อง ส่งผลให้เกิดการชุมนุมขับไล่นายกรัฐมนตรีโดยแกนนำพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย จนกระทั่ง พ.ต.ท. ทักษิณตัดสินใจประกาศยุบสภาผู้แทนราษฎร เมื่อวันที่ 24 กุมภาพันธ์ 2549 และกำหนดให้มีการเลือกตั้งใหม่ในวันที่ 2 เมษายน 2549 ซึ่งพรรคไทยรักไทยก็ยังได้รับชัยชนะ แต่ พ.ต.ท. ทักษิณประกาศไม่ขอรับตำแหน่งนายกรัฐมนตรี เพื่อเป็นการสร้างความสมานฉันท์และปรองดองในชาติ แต่ยังจำเป็นต้องรักษาการในตำแหน่งนายกรัฐมนตรี จนกว่าการสรรหานายกรัฐมนตรีคนใหม่จะแล้วเสร็จ
อย่างไรก็ตาม พรรคไทยรักไทยถูกกล่าวหาว่าจ้างพรรคการเมืองขนาดเล็กลงเลือกตั้ง เพื่อต้องการหลีกเลี่ยงกฎร้อยละ 20 ที่กำหนดว่า เขตเลือกตั้งใดที่มีผู้สมัคร ส.ส. แค่คนเดียว ผู้สมัครที่จะได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส. ต้องได้คะแนนเกินร้อยละ 20 ซึ่งคณะกรรมการการเลือกตั้งได้ตั้งอนุกรรมการสอบสวนข้อเท็จจริง ผลปรากฏว่ามีมูล ทำให้พรรคไทยรักไทยอาจถูกยุบพรรค
ภายหลังเหตุการณ์รัฐประหารในวันที่ 19 กันยายน 2549 พ.ต.ท. ทักษิณซึ่งพำนักอยู่ที่กรุงลอนดอน ประเทศอังกฤษ ตัดสินใจลาออกจากหัวหน้าพรรค โดยส่งจดหมายซึ่งเขียนด้วยลายมือ ชี้แจงสาเหตุการลาออก และขอบคุณสมาชิกพรรค
หลังจากที่หัวหน้าพรรคลาออกไม่นาน ความเคลื่อนไหวของสมาชิกพรรค โดยเฉพาะผู้บริหารพรรค ต่างก็ตัดสินใจลาออกจากกรรมการบริหารพรรคและสมาชิกพรรคทันที มีการฟ้องร้องยุบพรรคไทยรักไทย มีการตรวจสอบเรื่องการทุจริต ซึ่งอาจมีผลทำให้กรรมการบริหารพรรคต้องเว้นวรรคทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี
กระทั่งในวันที่ 30 พฤษภาคม 2550 ตุลาการรัฐธรรมนูญตัดสินให้ยุบพรรคไทยรักไทย พร้อมเพิกถอนสิทธิทางการเมืองกรรมการบริหารทั้ง 111 คน เป็นเวลา 5 ปี
