ทุกท่านน่าจะได้เห็นอินโฟกราฟิกประสิทธิผลของวัคซีน Sinovac ที่เพจไทยรู้สู้โควิด โพสต์เมื่อวันที่ 22 กรกฎาคม 2564 กันแล้วใช่ไหมครับ บางท่านคิดว่า ในเมื่อกรมควบคุมโรคเป็นผู้แถลงเองก็ต้องมีความน่าเชื่อถือระดับหนึ่ง แต่บางท่านเห็นว่า ไม่มีการอ้างอิงบทความวิชาการ เมื่อคำนวณประสิทธิผลตามความเข้าใจของตัวเองแล้วได้ตัวเลขไม่ตรงกับที่ระบุไว้ บางท่านจึงคอมเมนต์ว่า ‘เฟกนิวส์’ 

แล้วประชาชนทั่วไปควรเชื่อ-ไม่เชื่อ ชุดข้อมูลนี้ดี

รูปแบบการศึกษาประสิทธิผลของวัคซีน

คำว่า ประสิทธิผล ในภาษาไทย มีคำเรียกในภาษาอังกฤษที่แตกต่างกัน 2 คำ คือ 

• Efficacy (คำนี้ราชบัณฑิตบัญญัติว่า ‘ประสิทธิศักย์’) 
• Effectiveness (ส่วนคำว่า ‘ประสิทธิภาพ’ จะตรงกับคำว่า Efficiency)

ความแตกต่างที่ว่าคือ Efficacy เป็นประสิทธิผลของวัคซีนในการวิจัยระยะที่ 3 ซึ่งใช้รูปแบบการศึกษาเชิงทดลอง แบ่งอาสาสมัครออกเป็น 2 กลุ่มแบบสุ่ม ว่ากลุ่มหนึ่งได้รับวัคซีนจริง อีกกลุ่มได้รับวัคซีนหลอก (Placeabo) วัคซีนที่นำมาฉีดจะมีการควบคุมคุณภาพ และการฉีดวัคซีนจะมีการควบคุมให้ถูกวิธี แล้วติดตามการติดเชื้อในอนาคตเป็นระยะเวลานานพอที่จะคำนวณประสิทธิผลได้

ส่วน Effectiveness เป็นประสิทธิผลของวัคซีนในการวิจัยระยะที่ 4 อย่างวัคซีนโควิดจะเป็นระยะที่ได้รับอนุมัติให้ใช้ในกรณีฉุกเฉินแล้ว บางท่านเรียกว่า ‘ข้อมูลในโลกแห่งความเป็นจริง’ (Real World Data) ส่วนใหญ่เป็นการติดตามเมื่อทราบว่าติดเชื้อ (หรือไม่ติดเชื้อ) แล้วถึงเก็บข้อมูลหรือเชื่อมกับประวัติการฉีดวัคซีนย้อนหลัง เรียกว่าการศึกษาเชิงสังเกต (Observational Study)

การศึกษาที่มีความน่าเชื่อถือมากกว่าคือ การศึกษาเชิงทดลอง เพราะมีข้อดีคือสามารถควบคุมตัวแปรอื่นที่อาจส่งผลต่อประสิทธิผลของวัคซีนได้ (สังเกตว่ามีคำว่า ‘สุ่ม, คุณภาพ, ถูกวิธี’) ส่วนการศึกษาเชิงสังเกตมีข้อดีคือ เป็นการใช้วัคซีนในบริบทจริง ซึ่งไม่สามารถควบคุมตัวแปรต่างๆ ได้ทั้งหมดอยู่แล้ว บางคนเปรียบเทียบว่า Efficacy เป็นการสอบในห้องเรียน ส่วน Effectiveness เป็นการทำงานจริง

ประสิทธิผลของวัคซีนไม่ว่าจะเป็น Pfizer-BioNetech, Moderna หรือ AstraZeneca ที่ได้ยินในช่วงแรกคือ Efficacy (หรือแม้แต่ Sinovac เพียงแต่ไม่ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารวิชาการ) ต่อมาเมื่อไวรัสมีการกลายพันธุ์หรือมีการฉีดวัคซีนในวงกว้างมากขึ้น ผลการศึกษาในระยะหลังจึงเป็น Effectiveness เกือบทั้งหมด อย่างไรก็ตามความน่าเชื่อถือไม่ได้ขึ้นกับรูปแบบการศึกษาเพียงอย่างเดียว

สำหรับการศึกษาประสิทธิผลวัคซีน Sinovac ในประเทศไทย ผู้วิจัยหรือกรมควบคุมโรคไม่ได้เผยแพร่ต้นฉบับงานวิจัยหรือนำเสนอวิธีการศึกษาด้วยจึงไม่ทราบแน่ชัด แต่คาดว่าเป็นการศึกษาเชิงสังเกตในกลุ่มผู้สัมผัสใกล้ชิดเสี่ยงสูงบางส่วนที่ทราบผลการตรวจหาเชื้อ และกลุ่มบุคลากรทางการแพทย์ แล้วเก็บข้อมูลการฉีดวัคซีนย้อนหลังเพื่อนำมาคำนวณประสิทธผลของวัคซีน

วิธีการคำนวณประสิทธิผลของวัคซีน

บางท่านเห็นข้อมูลในอินโฟนี้แล้ว นำตัวเลขมาคำนวณหาประสิทธิผลของวัคซีน เช่น จังหวัดสมุทรสาคร ‘ติดตามผู้สัมผัสเสี่ยงสูงจำนวนกว่า 500 ราย ช่วงเดือนเมษายน 2564 พบติดเชื้อ 116 ราย ประสิทธิผลป้องกันติดเชื้ออยู่ที่ 90.5%’ โดยคิดจาก 1-(116/500)x100% = 76.8% เลยพบว่าตัวเลขไม่ตรงกัน จึงขออธิบายความหมายของ ‘ประสิทธิผล’ ให้เข้าใจตรงกันก่อนว่า

ประสิทธิผลของวัคซีน (ไม่ว่าจะเป็น Efficacy หรือ Effectiveness) หมายถึง วัคซีนสามารถลดความเสี่ยงในการติดเชื้อหรือป่วยได้ …% เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้วัคซีน

สังเกตว่ามีคำว่า ‘ลดความเสี่ยง’ และ ‘กลุ่มที่ไม่ได้วัคซีน’  

ยกตัวอย่าง วัคซีน Pfizer-BioNTech มีประสิทธิผลป้องกันสายพันธุ์เดลตา 88.0% หมายความว่า วัคซีนสามารถลดความเสี่ยงในการป่วยได้ 88.0% เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้วัคซีน ซึ่งจะ ‘ไม่เท่ากับ’ ความหมายที่หลายคนเข้าใจว่าผู้ที่ได้วัคซีน 100 คน จะมีผู้ป่วย 100-88 = 22 คนนะครับ (ลองอ่านความหมายซ้ำอีกครั้ง) เพราะในการคำนวณประสิทธิผลวัคซีนทุกครั้งจะต้องมีกลุ่มเปรียบเทียบด้วยเสมอ

อินโฟดังกล่าวจึงมีข้อมูล ‘ไม่เพียงพอ’ ที่จะคำนวณประสิทธิผลของวัคซีน เพราะไม่ได้แจกแจงว่าในกลุ่มผู้ติดเชื้อและไม่ติดเชื้อได้รับวัคซีนกลุ่มละกี่คน ซึ่งจะสามารถนำมาสรุปเป็นตาราง 2×2 ช่อง แล้วคำนวณต่อได้ การสื่อสารเรื่องประสิทธิผลของวัคซีนมีความยาก เพราะต้องอาศัยความเข้าใจจากทั้งฝั่งผู้ส่งสารและฝั่งผู้รับสาร ในที่นี้คือผู้ออกแบบอินโฟและประชาชนในสังคมออนไลน์

ตารางนี้เป็นผลการศึกษาจริงของวัคซีน Pfizer-BioNTech ที่พูดถึง โดยในผู้ที่ได้วัคซีน 100 คน พบผู้ป่วยเพียง 0.77 คน ส่วนประสิทธิผล 88.0% มาจากการนำความเสี่ยงในกลุ่มที่ไม่ได้วัคซีน (4.03) ลบด้วยความเสี่ยงในกลุ่มที่ได้วัคซีน (0.77) เมื่อต้องการคิดเป็น % เลยต้องหารด้วย 4.03 แล้วคูณด้วย 100 ค่าที่ได้ถึงจะเป็นผลของการ ‘ลดความเสี่ยง’ และเปรียบเทียบกับ ‘กลุ่มที่ไม่ได้วัคซีน’ ตามสูตรนี้

มีใครกดเครื่องคิดเลขตามบ้างไหมครับ ได้ประสิทธิภาพเท่ากับ 80.89% ตรงกันไหมครับ เอ๊ะ! แต่ไม่เห็นตรงกับ 88.0% อย่างที่บอกไว้ในตอนแรกเลย สาเหตุหลักน่าจะมี 2 อย่าง (ไม่นับคิดเลขผิด) คือ 

1. ผู้วิจัยใช้การคำนวณด้วย ‘แต้มต่อ’ (Odds Ratio: OR) แทน ‘ความเสี่ยงสัมพัทธ์’ (Relative Risk: RR)
2. ผู้วิจัยวิเคราะห์เป็น Adjusted RR หรือ OR คือมีการปรับความเสี่ยงในการป่วยด้วยตัวแปรอื่นแล้ว

ถ้ายังงงกับคำศัพท์ใหม่ในวันนี้ ผมจะอธิบายไปทีละข้อให้งงมากขึ้นกว่าเดิม (ฮา) เพราะในการแถลงข่าวของกรมควบคุมโรคได้ระบุว่า การศึกษาทั้งหมดใช้ OR ในการคำนวณ ซึ่งอย่างรวบรัดที่สุด OR เป็นอัตราส่วนระหว่าง

• ตัวเศษ: เป็นแต้มต่อระหว่างผู้ที่ได้วัคซีนกับผู้ที่ไม่ได้วัคซีนในกลุ่ม ‘ผู้ป่วย’ 
• ตัวส่วน: เป็นแต้มต่อระหว่างผู้ที่ได้วัคซีนกับผู้ที่ไม่ได้วัคซีนในกลุ่ม ‘ผู้ไม่ป่วย’ ตามสูตรข้างล่างนี้

ประสิทธิผลของวัคซีนจากการคำนวณด้วย OR ได้เท่ากับ 81.0% ใกล้เคียงกับการคำนวณด้วย RR ข้างบนคือ 80.89% ใช่ไหมครับ แต่ก็ยังไม่ตรงกับ 88.0% ที่ผู้วิจัยรายงานออกมา แสดงว่าน่าจะเป็นเพราะสาเหตุที่ 2 ซึ่งถ้ามีการตีพิมพ์บทความ ผู้วิจัยจะระบุไว้ในวิธีการศึกษาว่าใช้ตัวแปรใดบ้างในการปรับ ส่วน RR หรือ OR ที่เรากดเครื่องคิดเลขในทางวิชาการจะเรียกว่าค่าอย่างหยาบ (Crude RR or OR) ครับ

การปรับความเสี่ยงในการป่วยด้วยตัวแปรอื่น

ท่านคิดว่า อายุวัยรุ่น-ผู้ใหญ่-ผู้สูงอายุ เพศหญิง-ชาย มีความเสี่ยงในการติดเชื้อหรือป่วยเป็นโควิดต่างกันไหมครับ ถ้าเป็นบุคลากรทางการแพทย์ท่านคิดว่าระหว่างบุคลากรฯ ที่ดูแลผู้ป่วยโควิด เช่น เจ้าหน้าที่ Swab พยาบาลในไอซียู กับบุคลากรฯ ที่ดูแลผู้ป่วยโรคอื่น หรือแพทย์ที่เป็นผู้บริหาร มีความเสี่ยงในการติดเชื้อต่างกันไหมครับ น่าจะต่างกัน! ใช่ไหมครับ

นี่เป็นตัวอย่างของ ‘ตัวกวน’ (Confounder) ที่อาจรบกวนประสิทธิผลของวัคซีน ซึ่งในการศึกษาเชิงสังเกต ผู้วิจัยจะวิเคราะห์โดยนำตัวแปรเหล่านี้มาปรับความเสี่ยงด้วย แน่นอนว่าไม่ได้กดเครื่องคิดเลขอย่างที่เราเพิ่งกดกัน แต่จะใช้โปรแกรมทางสถิติช่วยคำนวณให้ แต่ถ้าเป็นการศึกษาเชิงทดลองซึ่งมีการ ‘สุ่ม’ อาสาสมัครจะสามารถลดผลของตัวกวนได้ตั้งแต่ขั้นตอนออกแบบการศึกษา

เมื่ออ่านบทความประสิทธิผลของวัคซีน Pfizer-BioNTech ต่อสายพันธุ์เดลตาที่ผมยกตัวอย่างไว้ตอนต้น (ความจริงมี AstraZeneca ด้วย) ผู้วิจัยระบุว่า ได้นำปัจจัยที่อาจสัมพันธ์กับโอกาสในการได้รับวัคซีนหรือความเสี่ยงในการสัมผัสโควิดที่แตกต่างกัน เช่น อายุ เพศ ดัชนีความขาดแคลน (จากรหัสไปรษณีย์) เชื้อชาติ ประวัติการเดินทาง ภูมิภาค สัปดาห์ที่ตรวจพบเชื้อ อาชีพ มาวิเคราะห์ร่วมด้วย

จึงทำให้ประสิทธิผลของวัคซีนที่คำนวณได้จาก OR อย่างหยาบ (81.0%) ต่างจาก OR ที่ถูกปรับค่าแล้ว (88.0%) แต่จะทำให้ผลการศึกษามีความน่าเชื่อถือมากขึ้น เพราะตัดอิทธิพลของตัวแปรอื่นในการป้องกันโรคออกไปแล้ว (กรณีนี้ค่าประสิทธิผลของวัคซีนยังเพิ่มขึ้นด้วย) เป็นอย่างไรกันบ้างครับ น่าจะพอเข้าใจที่มาของประสิทธิผลของวัคซีนมากขึ้นแล้ว ตอนนี้ขอพักดื่มน้ำสักหน่อย (คอแห้งตรงไหน)

การแถลงข่าวประสิทธิผลของวัคซีน Sinovac 

กลับมาที่การแถลงข่าวประสิทธิผลของวัคซีน Sinovac ครบ 2 เข็ม ของกรมควบคุมโรคในวันที่ 19 กรกฎาคม 2564 และการชี้แจงเพิ่มเติมในวันที่ 21 กรกฎาคมกันบ้าง ถึงแม้จะเป็นการแถลงผลการศึกษาทางวิชาการ แต่เป็นจังหวะเวลาที่ใกล้กับการสั่งนำเข้าวัคซีน Sinovac อีก 10.9 ล้านโดสตามมติที่ประชุมคณะรัฐมนตรีเมื่อต้นเดือน ทำให้หลายท่านสงสัยว่ามีเกี่ยวข้องกันหรือไม่

ทั้งที่ก่อนหน้านี้เมื่อวันที่ 12 กรกฎาคม คณะกรรมการโรคติดต่อแห่งชาติเพิ่งปรับการฉีดวัคซีนเป็นแบบสลับชนิด คือ วัคซีน Sinovac และ AstraZeneca เป็นเข็มที่ 1 และ 2 เพื่อเพิ่มประสิทธิผลในการป้องกันสายพันธุ์เดลตา ซึ่งมีแนวโน้มว่าจะเป็นสายพันธุ์หลักของประเทศ หรือถ้าไม่มีความเกี่ยวข้องกันเลยก็ถือว่าการแถลงผลการศึกษานี้มาช้ากว่าสถานการณ์การระบาดภายในประเทศ

ภาพนี้เป็นภาพที่กรมควบคุมโรคใช้ประกอบการแถลงข่าวเมื่อวันที่ 19 กรกฎาคม รวบรวมการศึกษาประสิทธิผลในการป้องกันการติดเชื้อจำนวน 4 การศึกษา ได้แก่ ภูเก็ต สมุทรสาคร เชียงราย และกรมควบคุมโรค ไม่ได้ระบุชัดเจนว่าเป็นการศึกษาแบบใด เพียงแต่ระบุฐานข้อมูลที่นำมาใช้วิเคราะห์ โดยการวิเคราะห์ทั้งหมดใช้การคำนวณ OR (การศึกษาของกรมควบคุมโรคใช้ Matched OR)

ระยะเวลาที่ศึกษาเป็นช่วงเดือนเมษายน-มิถุนายน เกือบทั้งหมดจึงเป็นประสิทธิผลต่อสายพันธุ์อัลฟา ยกเว้นของกรมควบคุมโรคที่แยกวิเคราะห์ระหว่างเดือนพฤษภาคมและมิถุนายน ซึ่งเริ่มมีการระบาดของสายพันธุ์เดลตา (20-40%) พบว่า ประสิทธิผลใกล้เคียงกัน แต่กรมควบคุมโรคน่าจะไม่ได้ส่งตรวจสายพันธุ์ในผู้ป่วยทุกราย จึงไม่สามารถสรุปได้ว่าเป็นประสิทธิผลต่อสายพันธุ์เดลตาเพียงสายพันธุ์เดียว

ผมอยากชวนทุกท่านสังเกตตรงแถวสีเขียวของประสิทธิผล ตัวเลขตัวหนาคือตัวเลขที่ได้จากการคำนวณคล้ายกับที่เรากดเครื่องคิดเลขกันข้างต้น เป็นประสิทธิผลของ ‘กลุ่มตัวอย่าง’ ที่ศึกษา (จำนวนไม่มาก) แต่จะมีตัวเลขในวงเล็บระบุว่าเป็น 95% CI (Confidence Interval) หรือช่วงความเชื่อมั่น 95% เป็นการประมาณทางสถิติว่าประสิทธิผลในระดับ ‘ประชากร’ จริงเป็นเท่าไร

เช่น สมุทรสาคร 90.5% (41.8-99.8) หมายความว่า (แปลแบบเข้าใจง่ายที่สุด) ประสิทธิผลของวัคซีนที่คำนวณจากกลุ่มตัวอย่างเท่ากับ 90.5% แต่ประสิทธิผลในประชากรจริงอาจมีค่าอยู่ระหว่าง 41.8-99.8% (ด้วยความเชื่อมั่น 95%) ทว่า ช่วงตัวเลขนี้กว้างมากจนลดความเชื่อมั่นของผู้ฟังลง ด้วยข้อจำกัดที่มีจำนวนกลุ่มตัวอย่างน้อย และเช่นเดียวกันกับอีก 3 การศึกษาที่เหลือ

เมื่อวันที่ 24 กรกฎาคม เพจไทยรู้สู้โควิดได้เผยแพร่ผลการศึกษาที่ละเอียดขึ้น (น่าจะเป็นเพราะโพสต์ก่อนหน้ามีผู้คอมเมนต์ว่าเป็นเฟกนิวส์จำนวนมาก) สำหรับผู้ที่รู้วิชาสามารถวาดตาราง 2×2 แล้วกดเครื่องกดเลขเองหรือจะใช้โปรแกรม เช่น Epi Info ก็ได้ (อาจจะต้องฝึกอีก) แต่ถ้ามีความเข้าใจว่าที่มาของตัวเลขประสิทธิผลเป็นอย่างไร และตระหนักถึงข้อจำกัดในการแปลผลก็น่าจะเพียงพอแล้ว

ทั้งนี้ การศึกษาของจังหวัดเชียงราย “*มีการควบคุมตัวแปรกวน” ด้วย แต่ไม่ได้ระบุว่ามีตัวแปรใดบ้าง ส่วนการศึกษาของกรมควบคุมโรคไม่ได้รวมนำเสนอในอินโฟเดียวกันนี้ ซึ่งการวิเคราะห์ Matched OR มีวิธีการคำนวณที่ยากกว่า จึงขอเสนอให้กรมควบคุมโรคเผยแพร่วิธีการและผลการศึกษาเบื้องต้นก่อนเหมือนหน่วยงานสาธารณสุขอังกฤษ (PHE) ที่เผยแพร่ประสิทธิผลของวัคซีน 2 ยี่ห้อต่อสายพันธุ์เดลตา

พูดถึงหน่วยงานสาธารณสุขอังกฤษแล้ว ผมมีข้อสังเกตทิ้งท้ายว่า จำนวนกลุ่มตัวอย่างในการศึกษานั้นเป็นหลักแสนราย (กลัวกดเครื่องคิดเลขผิดมาก) น่าจะเป็นเพราะอังกฤษมีการเก็บข้อมูลอย่างเป็นระบบ Real World Data ที่น่าเชื่อถือ จำเป็นต้องอาศัยฐานข้อมูลการตรวจหาเชื้อ เชื่อมโยงกับฐานข้อมูลวัคซีน ซึ่งต้องวางแผนตั้งแต่รูปแบบการศึกษาและการเก็บข้อมูลตั้งแต่ต้น

ถ้า ศบค. หรือกระทรวงสาธารณสุขของไทย ต้องการหลักฐานทางวิชาการ เช่น ประสิทธิผลของวัคซีน (คงไม่เฉพาะ Sinovac อีกต่อไป) เพื่อสนับสนุนการตัดสินใจเชิงนโยบาย ก็ต้องลงทุนด้านการวิจัยให้มากกว่านี้

หมายเหตุ: บางท่านอาจสงสัยว่าแต้มต่อ (OR) สามารถใช้แทนความเสี่ยงสัมพัทธ์ (RR) ได้หรือไม่ เพราะคำนวณต่างกัน ในทางทฤษฎี OR จะใกล้เคียง RR ก็ต่อเมื่อมีเงื่อนไข 3 ข้อ คือ 

1. ผู้ป่วยในกลุ่มตัวอย่างต้องเป็นตัวแทนของประชากรทั้งหมดที่ต้องการศึกษา
2. ผู้ไม่ป่วยในกลุ่มตัวอย่างก็ต้องเป็นตัวแทนเช่นกัน
3. อัตราเกิดโรคต่ำ (โรคที่พบยากหรืออัตราเกิดโรคไม่เกิน 10-20%)

อ้างอิง:

• เพจไทยรู้สู้โควิด @thaimoph  
• สธ. เปิดผลศึกษาสนามจริง! ใช้วัคซีน ‘ซิโนแวค’ ภูเก็ต สมุทรสาคร เชียงราย ช่วง ‘อัลฟา’ ระบาด https://www.hfocus.org/content/2021/07/22327 
• สธ.เผยประสิทธิผลการใช้จริง ‘ซิโนแวค’ ต่อเดลตายังคงที่ ปรับสูตรฉีดเพื่อเพิ่มภูมิคุ้มกัน https://pr.moph.go.th/?url=pr/detail/2/04/161445/ 
• ผู้ทรงคุณวุฒิ กรมควบคุมโรค เผยประสิทธิภาพวัคซีนโควิดที่ใช้จริงในไทย https://pr.moph.go.th/?url=pr/detail/2/04/161619/ 
• ครม. ไฟเขียว ซื้อ Sinovac เพิ่มเติม 10.9 ล้านโดส วงเงินกว่า 6 พันล้าน เห็นชอบจัดหา Pfizer 20 ล้านโดส https://thestandard.co/buy-more-sinovac-10-9-million-doses/ 
• สธ.ขอสั่งนำเข้าซิโนแวค เพิ่มอีก 10.9 ล้านโดสเป็นกรณีเร่งด่วน หวังช่วยควบคุมโรค https://www.khaosod.co.th/covid-19/news_6521585 
• Gordis Epidemiology 6th Edition
• Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2104974 
• Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891 
• Evaluation of COVID-19 vaccine effectiveness https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccine_effectiveness-measurement-2021.1